我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)多名兒童感染新冠后出現(xiàn)腦炎牽動(dòng)人心。截至6月7日，臺(tái)灣地區(qū)12歲以下兒童新冠重癥累計(jì)39例，分別有17例腦炎、8例肺炎、3例敗血癥、4例哮喘，其中17人死亡。

成大醫(yī)院小兒胸腔暨重癥科主任王玠能表示，島內(nèi)確診兒童出現(xiàn)多起神經(jīng)學(xué)重癥，特別是嚴(yán)重腦病變、急性腦炎、猛爆性腦水腫，這是境外經(jīng)驗(yàn)較為少見的，醫(yī)界需探討背后原因。

事實(shí)上，兒童感染新冠病毒后出現(xiàn)腦炎并非“境外經(jīng)驗(yàn)較為少見”。澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者翻閱兒科領(lǐng)域的國(guó)際期刊《兒科雜志》（JOURNAL OF PEDIATRICS）發(fā)現(xiàn)，其最新一期便有關(guān)于兒童新冠感染后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的研究。

前述研究收集了巴黎地區(qū)12家醫(yī)院轉(zhuǎn)診到Necker-Enfants Malades醫(yī)院的19例感染新冠后出現(xiàn)中樞神經(jīng)并發(fā)癥的兒童病例。研究團(tuán)隊(duì)包括法國(guó)巴黎大學(xué)Necker-Enfants Malades醫(yī)院兒科神經(jīng)內(nèi)科、法國(guó)勒庫(kù)德雷路易斯巴斯德醫(yī)院兒科、法國(guó)普瓦西CHIPS醫(yī)院兒科、法國(guó)索邦大學(xué)Pitié-Salpétrière醫(yī)院免疫學(xué)部門、美國(guó)紐約洛克菲勒大學(xué)洛克菲勒分校圣吉爾斯傳染病人類遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室等。

該研究確定了19名有 SARS-CoV-2 感染史并表現(xiàn)出多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎癥性疾病的兒童。他們的癥狀包括腦病、小腦共濟(jì)失調(diào)、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙 (NMOSD) 或視神經(jīng)炎。

該研究顯示，所有患者都有SARS-CoV-2暴露史或核酸檢測(cè)陽(yáng)性。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)作時(shí)，8名兒童的新冠病毒核酸檢測(cè)仍是呈陽(yáng)性（鼻咽拭子）。58%的患兒(11人)腦脊液異常，74%的兒童（14人)出現(xiàn)MRI異常。

研究者在21%的兒童（4人）身上的髓鞘-少突膠質(zhì)細(xì)胞（MOG）和水通道蛋白4（AQP4）中發(fā)現(xiàn)了一種“自身抗體”(autoantibody)共同觸發(fā)因素。有6名兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥伴隨兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C），但均未發(fā)現(xiàn)自身免疫性抗體。89%的患者(17人)接受了抗炎治療，主要是高劑量的甲基強(qiáng)的松龍注射。截至目前，所有患兒都都已康復(fù)且未復(fù)發(fā)。

此前，臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)成年人感染新冠病毒后，其癥狀最初多表現(xiàn)在呼吸系統(tǒng)，從無(wú)癥狀感染到嚴(yán)重的呼吸衰竭。但隨后，關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的報(bào)道越來越多，包括非特異性頭痛、譫妄、頭暈和中風(fēng)。而感染后出現(xiàn)的腦炎、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、視神經(jīng)炎等嚴(yán)重炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)相對(duì)少見。

相對(duì)而言，感染新冠病毒兒童病程通常不太嚴(yán)重，呼吸道癥狀相比成人要輕一些。但是兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征(MIS-C)卻又是兒童感染新冠后比較獨(dú)特的一種表現(xiàn)，估計(jì)每10000名受感染兒童會(huì)有1-2人出現(xiàn)MIS-C。一些MIS-C患者還存在神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病。

研究者對(duì)2020年1月1日至2021年7月1日期間轉(zhuǎn)診至法國(guó)巴黎Necker-Enfantsmalades醫(yī)院的兒科患者進(jìn)行了回顧，篩選出了感染新冠病毒六周之內(nèi)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的19名兒童。

患兒的中位年齡為8.7歲（1.4歲–15.3歲），其中12名女孩，7名男孩。在入院前，所有兒童此前都沒有嚴(yán)重感染、疫苗并發(fā)癥或潛在神經(jīng)系統(tǒng)異常病史。一名兒童有全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎病史，多年未接受治療。另一名兒童患有鐮狀細(xì)胞病，并在SARS-CoV-2感染前2周接受了骨髓移植。所有兒童都未接種過SARS-Cov-2疫苗（當(dāng)時(shí)尚未批準(zhǔn)）。19名兒童中有6名沒有表現(xiàn)出任何SARS-CoV-2感染癥狀，另外13名兒童出現(xiàn)發(fā)燒、腹痛、腹瀉、頭痛和/或虛弱癥狀（包括MIS-C）。

其中6名兒童出現(xiàn)MIS-C，10名兒童出現(xiàn)小腦癥狀（共濟(jì)失調(diào)、頭暈），9名認(rèn)知功能受損或意識(shí)改變。其他零星癥狀是視力喪失、感覺異常或感覺過敏、括約肌障礙或面癱。研究者在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)作后的中位時(shí)間為8天（0至17天）對(duì)所有患者進(jìn)行腦脊液常規(guī)檢驗(yàn)(CSF)。

19名兒童中有11名出現(xiàn)多細(xì)胞增多癥（中位數(shù)23白細(xì)胞/μL，最大300，以淋巴細(xì)胞或中性粒細(xì)胞為主）。單核細(xì)胞增生李斯特菌PCR、巨細(xì)胞病毒、腸道病毒、單純皰疹病毒1和2、人皰疹病毒6、副膽囊病毒和水痘-帶狀皰疹病毒在所有兒童的腦脊液中均為陰性。19例患者中只有1例腦脊液常規(guī)檢驗(yàn)出現(xiàn)蛋白升高，≥50mg/dL。在10名測(cè)試患者中的2名患者中鑒定出腦脊液寡克隆區(qū)帶（判斷鞘內(nèi)免疫球蛋白合成的金標(biāo)準(zhǔn)）。在對(duì)9名患者進(jìn)行測(cè)試時(shí)，腦脊液中的干擾素α分泌始終為陰性。在9名患者中測(cè)量了腦脊液中的細(xì)胞因子（IL1、IL6、IL10、TNF），其中3名患者異常：2名兒童中存在單一的IL6升高（1118和1551pg/ml，正常值200倍）；一名兒童的所有3種細(xì)胞因子增加≤10倍正常值。

19名患者中有14名MRI異常。4例MRI顯示ADEM伴有多灶性腦損傷，1例伴有視神經(jīng)炎；3例顯示胼胝體細(xì)胞毒性病變（CLOCC綜合征），胼胝體壓部擴(kuò)散受限，T2-FLAIR高信號(hào)，2例小腦炎；1例分別顯示孤立性視神經(jīng)炎、孤立性面神經(jīng)炎和多發(fā)性神經(jīng)炎。19例脊柱MRI中有5例異常：5例顯示脊髓炎，其中3例與ADEM相關(guān)，1例為孤立性，1例與馬尾神經(jīng)根的對(duì)比增強(qiáng)相關(guān)。所有脊髓炎病例均顯示超過3個(gè)椎體受累。

10名測(cè)試兒童中有4名的血清中抗MOG（髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞）和抗AQP4（水通道蛋白4）抗體呈陽(yáng)性。AQP4主要臨床意義在于診斷視神經(jīng)脊髓炎。MOG的糖蛋白是髓鞘膜和少突膠質(zhì)細(xì)胞表面最外層的膜蛋白，是導(dǎo)致多發(fā)性硬化(MS)脫髓鞘的關(guān)鍵成分，針對(duì)MOG的抗體能夠在體內(nèi)和體外造成脫髓鞘。

一名抗AQP4抗體陽(yáng)性的女孩14歲，無(wú)既往明顯病史，她有單獨(dú)的右眼視覺癥狀，其他神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，臨床診斷為視神經(jīng)炎，腦部MRI顯示視神經(jīng)炎無(wú)腦部或脊柱異常。其他3名抗MOG抗體陽(yáng)性的兒童分別為1.5歲、4歲和10歲，其中男孩2人。這3例病例均未出現(xiàn)MIS-C癥狀，二十出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（2人共濟(jì)失調(diào)，1人癲癇發(fā)作、意識(shí)喪失、面癱和偏癱）。其中的第3名患者進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室。

事實(shí)上，新冠病毒感染后導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的報(bào)道近來頗受關(guān)注。來自荷蘭鹿特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的最新研究顯示，長(zhǎng)新冠患者的這些癥狀與大腦神經(jīng)的炎癥水平有關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)跟蹤重要的大腦炎癥標(biāo)記物，通過影像學(xué)手段證明長(zhǎng)新冠患者存在嚴(yán)重的神經(jīng)炎癥。

來自荷蘭鹿特丹大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在論文《Long COVID is associated with extensive in-vivo neuroinflammation on [18F]DPA-714 PET》中寫道，盡管在新冠感染的急性期，新冠病毒主要影響呼吸系統(tǒng)，但其長(zhǎng)期影響則主要是神經(jīng)系統(tǒng)。最常報(bào)告的癥狀是疲勞、嗅覺喪失、味覺障礙和認(rèn)知問題。即使在初始（呼吸道）癥狀相對(duì)較輕的患者中，這些癥狀也會(huì)在感染后持續(xù)數(shù)月。按照美國(guó)CDC的數(shù)據(jù)，有五分之一的新冠患者出現(xiàn)了長(zhǎng)新冠癥狀。然而，人們對(duì)這些使人衰弱的癥狀及其長(zhǎng)期影響的病理生理學(xué)知識(shí)仍然非常缺乏。

該研究聚焦于小膠質(zhì)細(xì)胞，這是定居在腦內(nèi)的吞噬細(xì)胞，在炎癥刺激下，其抗原性增強(qiáng)，形態(tài)伸展，功能活躍。有炎癥發(fā)生時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞能迅速增殖，增加或重新表達(dá)MHC抗原，遷移并變化成吞噬細(xì)胞樣形態(tài)（阿米巴樣）同時(shí)爆發(fā)性分泌大量細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性物質(zhì)。

小膠質(zhì)細(xì)胞在腦內(nèi)各部分均有分布，在灰質(zhì)中的數(shù)量比在白質(zhì)中的多5倍。海馬、嗅葉和基底神經(jīng)節(jié)的小膠質(zhì)細(xì)胞比丘腦和下丘腦的多，而腦干與小腦中最少。小膠質(zhì)細(xì)胞廣泛認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的主要免疫效應(yīng)器，參與諸如HIV腦病、帕金森病、阿爾茲海默病（老年癡呆癥），多發(fā)性硬化等人神經(jīng)系統(tǒng)紊亂疾病。

該研究采用了正電子發(fā)射斷層掃描(PET)觀察了長(zhǎng)新冠患者大腦中的[18F]DPA-714水平，從而評(píng)估了患者大腦神經(jīng)中小膠質(zhì)細(xì)胞激活炎癥。[18F]DPA-714是PET示蹤劑，是一種高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白（TSPO，一種在腦中活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)的線粒體外膜蛋白，作為神經(jīng)炎癥標(biāo)志物）配體。[18F]DPA-714可用于評(píng)估各種神經(jīng)炎癥模型和腦腫瘤模型中的炎癥特異性成像。

荷蘭鹿特丹大學(xué)研究中的第一名長(zhǎng)新冠患者是50多歲的荷蘭女性，感染前身體健康、全職工作并過著充實(shí)的生活。她于2020年12月核酸檢測(cè)陽(yáng)性，在感染的急性期，她沒有住院，也不需要治療。自從感染以來，她出現(xiàn)了嚴(yán)重的疲勞、注意力不集中、嗅覺喪失和嗅覺異常、頭痛和一些視力問題。她的癥狀使她無(wú)法工作，她癥狀一直持續(xù)至今，也就是感染后15個(gè)月。

研究中的第二名長(zhǎng)新冠患者一名60多歲的荷蘭男性，感染SARS-CoV-2之前身體健康、全職工作。他于2020年3月核酸檢測(cè)陽(yáng)性。在SARS-CoV-2感染的急性期，他在護(hù)理病房住院了15天。10天后，他因呼吸問題住進(jìn)重癥監(jiān)護(hù)室（ICU），時(shí)間為一天。在住院期間，他接受了標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。自感染以來，他患有嚴(yán)重的疲勞和注意力不集中，并且無(wú)法工作。盡管此后情況有所改善，但他的癥狀一直持續(xù)至今，也就是感染后24個(gè)月。

研究者對(duì)2名長(zhǎng)新冠患者進(jìn)行了動(dòng)脈血樣動(dòng)態(tài)60分鐘[18F]DPA-714PET掃描。為了評(píng)估示蹤劑代謝，研究者將兩名長(zhǎng)新冠患者血液中的[18F]DPA-714代謝物與所有其他可用受試者的血液中的代謝物進(jìn)行了比較。他們?cè)u(píng)估了全血中的活性濃度，校正了來自動(dòng)脈血樣本的注射活性和示蹤母體分?jǐn)?shù)。

研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)新冠患者1在所有腦區(qū)的[18F]DPA-714結(jié)合嚴(yán)重升高。其2T4k_VB模型獲得的全腦灰質(zhì)定量BPND(=k3/k4)相對(duì)于健康對(duì)照受試者平均增加了121%。長(zhǎng)新冠患者2的[18F]DPA-714結(jié)合也升高了，從2T4k_VB模型獲得的全腦灰質(zhì)BPND(=k3/k4)相對(duì)于健康對(duì)照受試者平均增加79%。

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