身材修長，全身布滿多條深藍(lán)色條紋，成群游動時(shí)猶如奔馳于非洲草原的斑馬群，這種被稱為“斑馬魚”的鯉科動物在齊魯工業(yè)大學(xué)(山東省科學(xué)院)生物研究所(以下簡稱生物所)內(nèi)并不鮮見。

眼下，該所藥物篩選技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任張?jiān)坪屯聜冋诿β档谋闶菍⑻囟ǖ闹胁菟幊煞肿⑷氚唏R魚體內(nèi)，通過其透明的身體，觀察藥物在魚體內(nèi)哪些位置、如何作用。他們的想法很明確，利用斑馬魚與人類基因同源性高達(dá)87%的特征來解決一些醫(yī)學(xué)難題。

生物所所長劉可春1月10日接受科技日報(bào)記者采訪時(shí)表示：“為治愈人類疑難雜癥，我們正通過斑馬魚來挖掘更多中藥的潛力。”

用科學(xué)數(shù)據(jù)呈現(xiàn)“說不清、道不明”的中藥功效

在生物所的斑馬魚養(yǎng)殖繁育室里，數(shù)百個(gè)魚缸養(yǎng)育著數(shù)不清的斑馬魚。尚在胚胎發(fā)育時(shí)，它們就被植入了熒光蛋白。在注入實(shí)驗(yàn)藥物后，科學(xué)家們可以很方便地觀察到其相關(guān)部位的細(xì)微變化。

去年，這里應(yīng)用斑馬魚模型，分別對中國中醫(yī)科學(xué)院、山東中醫(yī)藥研究院中藥樣品的增強(qiáng)免疫活性進(jìn)行篩選與評價(jià)，為中藥治療新冠肺炎提供了有效實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

在此之前，這里向萬里之外的英國提供過斑馬魚篩選服務(wù)，應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)了新合成的化合物——丹參素冰片酯可通過AKT與MAKP信號通路調(diào)控血管生成。這一成果意味著丹參素冰片酯具有治療心血管類疾病(如心肌梗塞)的應(yīng)用潛能。

活性成分篩選是創(chuàng)新藥物研究的起點(diǎn)和具有決定性意義的一步。

我國擁有1.2萬余種中藥材，每種藥材都含有大量活性成分。長期以來“中藥的哪些成分在起何種作用”“它們起作用的科學(xué)依據(jù)在哪里”等類似問題一直困擾著科學(xué)家。如今，生物所藥物篩選團(tuán)隊(duì)正在努力的方向之一，便是通過斑馬魚試藥，讓其“現(xiàn)身說法”，將長期以來“說不清、道不明”的中藥功效，用科學(xué)的實(shí)驗(yàn)和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出來。

“中藥古方里包含多種藥材，但起作用的是中藥制備過程中產(chǎn)生的化合物。哪些成分是有效的、不同成分間怎么搭配，都需要通過篩選來評價(jià)。”作為團(tuán)隊(duì)首席科學(xué)家，劉可春告訴記者，利用斑馬魚這一平臺，能加快探索中藥有效成分的組合配伍，幫助傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代醫(yī)藥更好地融合。

藥物毒性是藥物研發(fā)失敗的主要原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在藥物發(fā)現(xiàn)與臨床前研究階段，40%的藥物由于安全性問題被淘汰;在臨床試驗(yàn)階段，60%的藥物又會因肝臟、心臟或是神經(jīng)毒性等原因被終止試驗(yàn)。

張?jiān)聘嬖V記者，利用斑馬魚試藥，可根據(jù)其胚胎的畸形率和死亡率，評價(jià)該藥物的毒性，降低藥物的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

挖掘藥物活性成分的新型模式動物

環(huán)顧全球，斑馬魚作為一種新的模式動物，正被越來越多的科學(xué)家用于尋找新的治療藥物的研究。

“斑馬魚的胚胎直徑只有3—4毫米，所需實(shí)驗(yàn)藥量極小，這就允許我們一次性做大批量實(shí)驗(yàn)并同時(shí)觀察結(jié)果。”在張?jiān)蒲壑校唏R魚成本低，體積小，易飼養(yǎng);更重要的是，在斑馬魚身上，完成建立疾病模型、給藥、收集測試結(jié)果等流程，可能僅需7天。而換作其它動物，至少需要幾個(gè)月。

轉(zhuǎn)眼間，生物所篩選團(tuán)隊(duì)深耕人類疾病斑馬魚模型構(gòu)建與藥物篩選領(lǐng)域已有15年。他們建立起了40多個(gè)斑馬魚活性篩選和安全性評價(jià)模型，涵蓋心血管、腫瘤、骨骼、皮膚等主要臟器組織;同時(shí)，形成了以斑馬魚為特色、具有中國自主知識產(chǎn)權(quán)的研發(fā)技術(shù)體系，且被轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力。

記者了解到，該所與國際同行合作，圍繞中藥材中的抗腫瘤活性成分展開大規(guī)模篩選，建立了基于斑馬魚模型的中藥材抑制血管生成活性成分庫。而對中藥材活性成分進(jìn)行篩選有望發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎的活性成分或組合物，做出創(chuàng)新性成果。

他們?yōu)槠髽I(yè)提供產(chǎn)品研發(fā)與醫(yī)學(xué)檢測服務(wù)，利用所建立的基于斑馬魚模型的藥物安全性評價(jià)技術(shù)，近三年共完成心、肝、腎等靶器官毒性評價(jià)及各類早期安全性評價(jià)技術(shù)服務(wù)200項(xiàng)以上，排除毒性化合物近400個(gè)，避免由研發(fā)失敗帶來的間接損失超8000萬元。利用斑馬魚活性篩選模型，他們發(fā)現(xiàn)了2個(gè)中藥新復(fù)方和30余個(gè)新藥先導(dǎo)化合物，協(xié)助沃華制藥完成心可舒的工藝改造，并發(fā)現(xiàn)了“參枝苓”的新藥效。

◎本報(bào)記者 王延斌 通訊員 井 水

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